口服“減肥藥”遇挫？在研產品測出安全隱患輝瑞終止一款GLP-1口服藥研發

每經記者｜陳星    每經編輯｜陳俊杰    

輝瑞在當地時間周一宣布終止推進一款小分子口服GLP-1激動劑的研發。開盤后，輝瑞股價一度跳水超5%。

輝瑞方面表示，提前中止lotiglipron試驗的原因是受試者服藥后出現了肝酶升高。出于對肝臟安全的擔憂，公司現在將重點關注其另一種減肥藥物danuglipron。該藥物的中期試驗已完成全部參與者入組，預期到2023年底能夠完成最終試驗階段的計劃。

還剩一款小分子口服GLP-1推進中

當地時間周一美股開盤后，輝瑞股價一度跳水超過5%。原因與輝瑞宣布終止推進一款小分子口服GLP-1激動劑有關。

國內較為熟悉的多肽GLP-1制劑為諾和諾德的司美格魯肽，輝瑞研發的小分子同類藥物與其作用機制相似。此前，輝瑞共布局了兩款小分子口服GLP-1激動劑藥物，分別是lotiglipron和danuglipron。其中，lotiglipron每日需服用一次，danuglipron則需要每日服用兩次。

此次停止開發的為lotiglipron。根據輝瑞方面的新聞稿，臨床研究顯示，服用lotiglipron的患者肝酶水平升高，出于對肝臟安全的擔憂，該公司準備放棄每日服用一次的實驗性減重藥lotiglipron的開發，后續將全力推進 danuglipron。

就在今年5月22日，輝瑞danuglipron剛剛公布了用于治療糖尿病的IIb期臨床試驗結果，文章發表在醫學期刊《JAMA Network Open 》上。研究顯示，每日兩次服用最高劑量120mg Danuglipron的治療組，16周內體重減輕了約4.17kg，表明在更短的治療時間內，Danuglipron取得了與諾和諾德的Ozempic在相關臨床試驗中顯示差不多的減重療效。

據輝瑞的開發計劃，danuglipron的多項二期實驗目前正在進行中，預期到 2023 年底能夠完成最終試驗計劃。

口服類GLP-1藥物競爭風起

作為制藥領域最炙手可熱的熱門藥物，GLP-1制劑的競爭趨于白熱化。

在該領域占據先發優勢的諾和諾德亦在口服領域發力。5月22日，諾和諾德公布了OASIS 1試驗結果數據。

結果顯示，從試驗藥物角度（所有患者均堅持接受司美格魯肽50mg片劑治療）評估時：患者的平均基線體重為105.4kg。接受治療68周之后，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%，而安慰劑組患者的體重則減輕1.8%，具有統計學意義。此外，89.2%接受司美格魯肽50mg治療的患者在68周后減重≥5%，而安慰劑組這一比例則為24.5%。

諾和諾德預計，將于今年在美國和歐盟申請司美格魯肽50mg片劑的監管批準。

這一領域的另一強有力競爭者禮來則在今年6月23日公布了首款非肽口服胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑orforglipron的最新II期數據，該研究旨在評估orforglipron用于肥胖或超重患者的慢性體重管理。

orforglipron達到了療效評估的主要和次要終點，并在至少有一種體重相關合并癥（不包括2型糖尿病）的肥胖或超重成人中顯示出臨床顯著的體重減輕。第26周的主要終點評估中，orforglipron組（12mg, 24mg, 36mg或45mg）在所有劑量下均顯示出具有統計學意義的劑量依賴性體重減輕，減重范圍為8.6%（19.8磅或9.0公斤）至12.6%（29.3磅或13.3公斤），而安慰劑組為2.0%（4.6磅或2.1公斤）。

值得一提的是，無論是輝瑞的lotiglipron、danuglipron，還是禮來的orforglipron均是小分子GLP-1藥物，在穩定性和藥代動力學方面都較多肽類藥物更具優勢，因此開發口服劑型是必然之舉。但由于多肽通常是起源于內源性物質，也就是生物體本身產生的分子，所以安全性相對可控，小分子GLP-1在安全性方面的挑戰相對更大。

而此次lotiglipron因肝臟安全隱患叫停，印證了小分子GLP-1在安全性方面的盲盒。

此外，看似danuglipron在12周后產生了5.4 kg的體重減輕，但只有數據接近諾和諾德口服semaglutide減肥藥的OASIS 1數據，藥物的安全性和有效性才足以支撐其邁向下一個研發階段。

封面圖片來源：視覺中國-VCG41N543660432