世見 | 首例轉基因“豬心”植入人體 異種移植還有多遠？

每經記者｜文巧    每經編輯｜高涵    

異種移植又迎來了新的重大突破。

當地時間1月10日，美國馬里蘭大學醫學院宣布，該院的醫學團隊首次成功將轉基因豬心臟移植到一名晚期心臟病患者體內。目前，該患者情況良好，醫生將在接下來的幾周時間中觀察患者情況以評估手術是否成功。若手術成功，這將是全球第一例證明轉基因動物的心臟可以像人類心臟一樣作用的器官移植手術。

“這是一項突破性的手術，我們離解決器官短缺危機更近了一步，目前根本沒有足夠的供體人類心臟來滿足大量潛在接受者的需求，”本次手術主刀醫生、馬里蘭大學醫學博士 巴特利•格里菲斯表示。

雖然科學界將本次移植手術視為一項開拓性的嘗試，為解決器官短缺提供了潛在的巨大希望，但異種移植充滿風險，免疫排斥反應、病毒感染等問題仍然存在，如何使動物器官和人體器官完全兼容是一項艱巨的挑戰。

供體豬如何進行基因編輯？轉基因動物器官會成解決器官短缺的鑰匙嗎？《每日經濟新聞》獨家采訪了被譽為“合成生物學之父”的美國國立衛生研究院基因科學卓越中心主任、哈佛大學基因工程學教授喬治•丘奇（George Church），以及紐約大學蘭貢（Langone）醫學中心生物倫理學系主任亞瑟•卡普蘭（Arthur L. Caplan）。

喬治•丘奇曾被預言有望獲得諾貝爾獎，他已獲得富蘭克林•鮑爾科學成就，也是美國科學院和工程院雙料院士，并在2017年被《時代雜志》評選為世界上最具影響的100個人之一。

“要么死，要么移植”

接受“豬心”移植手術的大衛•貝內特是一名患有晚期心臟病的57歲患者。馬里蘭大學醫學院及其他幾個移植中心在審查貝內特的醫療記錄后，判定其不符合進行常規的人體心臟移植和人工心臟泵手術的條件。

異種移植成了他唯一的希望。“要么死，要么做移植。我想活下去，我知道這是在黑暗中的一次嘗試，但這是我最后的選擇，”貝內特在手術前一天這樣說道。

當地時間2021年12月31日，美國食品藥物監督管理局（FDA）基于擴大準入（同情使用）條款，授予了該項移植手術的緊急使用權。

（編者注：當患者生命垂危時，若一種實驗性醫療產品成為挽救其生命的唯一選擇，則可以批準使用該產品，此處的產品指該豬心臟。）

美國心臟病患者接受豬心移植 圖片來源：視覺中國-111364546113

當地時間2022年1月12日，在手術進行6天后，格里菲斯醫生透露貝內特情況良好。“它（豬心臟）似乎對新主人相當滿意，這超出了我們的預期，”他這樣說道。據《今日美國》報道，貝內特已經停止使用心肺機，能自行呼吸并開口小聲說話。

供體豬由再生醫藥公司Revivicor培育，整個培育過程都以器官移植為目的。“從養殖角度來看，豬的難度更小且成本更低，”喬治•丘奇告訴《每日經濟新聞》記者。

豬一開始并不是提供器官的首選。據報道，20年代~90年代，科學家一直在嘗試使用狒狒等靈長類動物的心臟、腎臟和肝臟進行移植，但由于繁殖困難、器官大小差異、跨物種傳染疾病及倫理等問題，移植并不成功。

喬治•丘奇提到的養殖成本低之外，豬與人類和非人類靈長類動物之間的生理相似性，也使其成為更理想的代替品。

豬心移植背后的基因編輯

值得一提的是，本次手術中移植的豬心臟并非普通豬心臟，而是經過轉基因培育的豬心臟。供體豬總共進行了10項基因編輯。其中，豬體內3個會導致人體產生快速免疫排斥反應的基因被剔除，人體中6個幫助免疫系統接受豬器官的基因被插入豬的基因組。為防止豬心過度生長，還有1個豬基因也被剔除。

轉基因豬的器官一直是異種移植研究的重點。“現在我們擁有CRISPR基因工程，可以用于修飾動物基因，再加上移植后使用的免疫（排斥）抑制藥物，使動物器官更容易在人體中發揮作用。”亞瑟•卡普蘭告訴《每日經濟新聞》記者。

（編者注：CRISPR是一種基因組編輯技術，對生物的DNA序列進行修剪、切斷、替換或添加。）

記者注意到，90年代中期，豬器官的一個主要問題是豬的內源性逆轉錄病毒（PERV），即動物基因組中的潛在致病 DNA 鏈，可能會感染人類患者并最終導致疾病。

喬治•丘奇領導的研究團隊致力于通過CRISPR基因工程技術改善豬的基因以使其與人體更兼容，從而推動異種移植的臨床應用。貝內特接受的豬心臟正是基于喬治•丘奇團隊的技術突破，進行了基因編輯。喬治•丘奇告訴每經記者，“我們已經淘汰了所有內源性逆轉錄病毒，約為25~60 個，具體數量取決于供體豬的品種，從而降低了（通常是）免疫抑制患者的人畜共患感染風險。”

喬治•丘奇團隊的這一成果最早于2015年發表，《科學》雜志在當時稱其為“迄今為止最廣泛的CRISPR編輯壯舉”，這一成果也為本次的豬心臟移植打下了基礎。

此外，喬治•丘奇還向每經記者介紹了其實驗室對豬進行的其他基因編輯工作，“嚴重、快速的免疫排斥反應是由非人類糖類介導的，因此我們已經修飾了豬體內3個這樣的基因——GGTA1、CMAH和β4GalNT2。在人類器官的移植中，會發生嚴重但較為緩慢的免疫排斥反應，這與主要組織相容性（major histocompatibility, MHC）基因相關，基于此，我們也修飾了豬的類似基因。”

“除了上述基因之外，還有參與逃避自然殺傷細胞（如 HLAE/G）和抗炎基因（如 A20）的基因，以及與血液補體和凝血級聯有關的基因。”喬治•丘奇補充道。

美國心臟病患者接受豬心移植 圖片來源：視覺中國-111364544501

器官短缺的解藥？

器官移植是許多器官衰竭患者的唯一希望。據官方數據，目前美國有超過11萬人在等待器官移植，每年約有6000人在等待中死亡。如果異種移植能夠實現，將可以挽救數萬人的生命。

貝內特的案例給科學界帶去了莫大的鼓舞，許多科學家將其視為一項具有開拓意義的手術，為解決器官短缺提供了潛在的巨大希望。

除了轉基因豬心臟之外，轉基因豬腎臟和豬肝臟也有希望用于臨床異種移植。亞瑟•卡普蘭在采訪中透露，其所在的紐約大學蘭貢醫學中心在最近展開了研究，在已死亡并使用呼吸機維持的患者中移植了轉基因豬腎。初步結果表明，在最初幾天可以預防異種移植的排斥反應。

在被問及轉基因動物器官的異種移植前景時，喬治•丘奇告訴《每日經濟新聞》記者：“我們已經發現動物體內對病原體、衰老、漸凍人癥和癌癥的抵抗性，這些特性也將在豬的異種移植體系中得到改進。”不過他也強調，這并非說明豬已經對各種人類特異性病原體，如艾滋病毒、脊髓灰質炎、梅毒等，具有抗藥性。

雖然本次移植讓全世界看到了希望，但異種移植充滿了困難和風險，若觸發嚴重免疫排斥反應，將對患者造成致命的后果。

亞瑟•卡普蘭認為，即便通過基因工程對豬基因進行了修飾，結果仍然是不確定的。“在未來的幾周內，（貝內特）仍然有發生免疫排斥反應和病毒感染的風險。”

異種移植任重道遠

實際上，在此之前，豬的心臟瓣膜早已被成功用于治療人類心臟病，它與豬心臟移植有何不同？是如何解決免疫排斥問題的呢？亞瑟•卡普蘭告訴《每日經濟新聞》記者，“豬的心臟瓣膜幾乎沒有血液，它的主要構成是軟骨，并不會產生任何免疫排斥反應。”

喬治•丘奇則補充道，“到目前為止，豬心臟瓣膜并非存活的器官，功能如同皮革，并且隨著受體（心臟）的增長需要更換。”

據報道，在進行豬心臟瓣膜手術時，其中所有的豬細胞在移植前都已被去除，因此患者也不必服用免疫抑制藥物。

此外，在亞瑟•卡普蘭看來，豬和人的壽命并不相同，豬心臟的衰老速度可能將比人類更快。對此，喬治•丘奇透露，“我的實驗室正在努力延長狗和人類的壽命，（這種方法）可能也適用于豬。”

已經接受豬心移植的貝內特仍然面臨著漫長的康復之路，基因編輯之下的異種移植能否點燃生命希望，還有待觀察。 

封面圖片來源：視覺中國-111364544501