每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜陳俊杰    

“寧可與漸凍癥戰(zhàn)死，不會(huì)面對(duì)絕癥屈辱等死。”

近日，國(guó)內(nèi)漸凍癥（肌萎縮側(cè)索硬化癥，ALS）“斗士”蔡磊已喪失語(yǔ)言能力的消息受到廣泛關(guān)注。蔡磊在最新回應(yīng)中坦言“現(xiàn)在五體癱軟無(wú)法言語(yǔ)，壓痛、口水、嗆咳、吞咽、憋氣每天都在折磨”，其同時(shí)還表示，每天依然通過(guò)眼控在高效處理工作，“近期，我剛宣布了過(guò)去20個(gè)月對(duì)外科研資助超過(guò)5000萬(wàn)元，這背后是上百個(gè)科研項(xiàng)目的合作”。

據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者了解，今年以來(lái)，國(guó)內(nèi)漸凍癥領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展消息頻傳，但所涉公司多為初創(chuàng)企業(yè)，產(chǎn)品管線多處于IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）或臨床早期階段，融資仍然是一道關(guān)卡。

“蔡磊一直在為這些出了有效成果的藥企呼吁、聯(lián)系融資，但是今年依然很難。”9月28日，蔡磊團(tuán)隊(duì)方面接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，隱藏在資金難題背后的，是ALS藥物研發(fā)本身所存在的巨大難度。

首個(gè)對(duì)因治療藥物進(jìn)入中國(guó)，多款核酸藥物處于早期臨床階段

作為一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，漸凍癥的病因尚未完全明確。近200年來(lái)全球有1000多萬(wàn)人因此死亡，治愈率為0，絕大多數(shù)患者在患病后2至5年內(nèi)死亡。

過(guò)去幾年，在蔡磊不斷努力下，漸凍癥已成為大眾所知曉的疾病，藥物研發(fā)進(jìn)展也不斷加快。而對(duì)于今年以來(lái)，國(guó)內(nèi)漸凍癥領(lǐng)域最值得關(guān)注的進(jìn)展，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為是渤健（Biogen）的反義寡核苷酸（ASO）藥物——Tofersen（托夫生注射液）進(jìn)入中國(guó)。

一方面，托夫生注射液是全球獲批的3款A(yù)LS治療藥物之一，可用于攜帶SOD1（超氧化物歧化酶1）基因突變的ALS成人患者，其在中國(guó)獲批，既填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)沒(méi)有針對(duì)SOD1-ALS患者的藥物空白，也意味著國(guó)內(nèi)ALS患者的治療選擇已經(jīng)與國(guó)際同步。

另一方面，托夫生注射液是全球首個(gè)且唯一“對(duì)因治療”的漸凍癥藥物，與利魯唑和依達(dá)拉奉不同，該藥物可以從源頭上減輕運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷，在2023年4月獲得FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）的加速批準(zhǔn)后，次年9月就在中國(guó)獲批，中美獲批時(shí)間差較以往大大縮短。

目前，另一款A(yù)SO療法——由美國(guó)公司Ionis Pharmaceuticals 研 發(fā) 的 Ulefnersen（ION363）也正處于針對(duì)ALS患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

在核酸藥物領(lǐng)域，還有多款在研ALS療法處于早期臨床階段，其中包括一家中國(guó)藥企——中美瑞康在研的siRNA（小干擾RNA）療法RAG-17、RAG-21。目前，這兩個(gè)藥物均已獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，RAG-17于今年2月進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。

中美瑞康提供給記者的資料顯示，RAG-17在Ⅰ期臨床單次劑量遞增研究中展現(xiàn)出積極結(jié)果，具體表現(xiàn)為快速、深度、持久的生物標(biāo)志物響應(yīng)。

中美瑞康方面還表示，通過(guò)和蔡磊團(tuán)隊(duì)的密切交流，公司關(guān)注到針對(duì)炎癥、針對(duì)線粒體的研究正在逐步顯現(xiàn)出其過(guò)去可能被低估的地位。

中國(guó)藥企成為ALS藥物研發(fā)主力軍，IIT研究破解研發(fā)困局

除了寡核苷酸療法外，小分子藥物、抗體藥物、基因治療藥物等也在漸凍癥治療中展現(xiàn)出巨大潛力，與以往不同，國(guó)產(chǎn)廠商已經(jīng)逐漸成為推動(dòng)創(chuàng)新藥物出現(xiàn)的主力軍。

據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者不完全統(tǒng)計(jì)，2025年以來(lái)，不包括IIT研究在內(nèi)，國(guó)內(nèi)漸凍癥領(lǐng)域藥物研發(fā)進(jìn)展多達(dá)15條。其中，神濟(jì)昌華的SNUG01、喜鵲醫(yī)藥的硝酮嗪、士澤生物的XS228、復(fù)宏漢霖的HLX99走出國(guó)門，獲得FDA的臨床試驗(yàn)許可，前兩者均與蔡磊團(tuán)隊(duì)有關(guān)，都開(kāi)展過(guò)IIT研究。

“為什么我們基本都先啟動(dòng)IIT？（主要是）因?yàn)楹币?jiàn)病藥物研發(fā)面臨天然的‘雙低困境’。”9月28日，蔡磊團(tuán)隊(duì)方面在接受記者采訪時(shí)表示，ALS全球患病率約2.7/10萬(wàn)，市場(chǎng)商業(yè)價(jià)值有限，藥企難以通過(guò)未來(lái)銷售回收早期研發(fā)成本；而且，罕見(jiàn)病基礎(chǔ)研究薄弱、疾病機(jī)制復(fù)雜，早期研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)極高，導(dǎo)致資本對(duì)這類項(xiàng)目的投入意愿普遍偏低。這兩大問(wèn)題讓多數(shù)藥企對(duì)啟動(dòng)正式的Ⅰ期臨床試驗(yàn)望而卻步。

而IIT的核心價(jià)值恰好在于破解這一困局。它以臨床研究者為核心發(fā)起，依托醫(yī)療機(jī)構(gòu)的現(xiàn)有資源開(kāi)展，無(wú)需藥企承擔(dān)大規(guī)模的試驗(yàn)啟動(dòng)成本。同時(shí)可靈活納入患者群體參與，能快速獲取藥物在真實(shí)臨床場(chǎng)景中的初步安全性與有效性數(shù)據(jù)，如劑量耐受性、癥狀改善趨勢(shì)等。

“這種低成本、高效率的模式，既為藥企規(guī)避了早期盲目投入的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)出的可靠數(shù)據(jù)又能幫助藥企向監(jiān)管機(jī)構(gòu)、投資方證明藥物的研發(fā)潛力，進(jìn)而推動(dòng)藥物正式進(jìn)入注冊(cè)性Ⅰ期臨床試驗(yàn)，同時(shí)也為后續(xù)融資提供了扎實(shí)的臨床依據(jù)。”

蔡磊團(tuán)隊(duì)方面認(rèn)為，IIT除了為藥企和資本提供了風(fēng)險(xiǎn)可控的決策依據(jù)，也為患者搭建了更早接觸潛在治療手段的橋梁，是罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的不可或缺的支撐機(jī)制。

初創(chuàng)企業(yè)融資是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，ALS賽道融資仍然較冷

今年5月，禮來(lái)與英國(guó)公司Alchemab達(dá)成總價(jià)值4.15億美元的授權(quán)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)用于治療ALS及其他神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新候選藥物ATLX-1282。而且，Tofersen作為FDA首個(gè)基于生物標(biāo)志物加速批準(zhǔn)的ALS藥物，也是Biogen與美國(guó)公司Ionis合作開(kāi)發(fā)的。

但記者注意到，國(guó)內(nèi)ALS領(lǐng)域的公司多為初創(chuàng)企業(yè)，鮮有大藥企涉足，產(chǎn)品管線多處于IIT或臨床早期階段，還沒(méi)有大額BD（商務(wù)拓展）誕生。

蔡磊團(tuán)隊(duì)方面告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，在當(dāng)前的制藥行業(yè)生態(tài)中，大型藥企的核心精力聚焦于藥物的后期開(kāi)發(fā)與商業(yè)化落地，而從科學(xué)思路萌芽到臨床試驗(yàn)啟動(dòng)的早期研發(fā)階段，更多由中小型創(chuàng)業(yè)藥企扛起重任。這些創(chuàng)業(yè)藥企多由經(jīng)驗(yàn)豐富的科學(xué)家領(lǐng)銜，但由于尚未擁有能持續(xù)盈利的成熟產(chǎn)品，其研發(fā)進(jìn)程高度依賴外部投資的“輸血”，所以融資是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

根據(jù)公開(kāi)資料，2020年，暨南大學(xué)粵港澳神經(jīng)再生研究院教授、大腦修復(fù)中心主任陳功應(yīng)京東前副總裁蔡磊的邀請(qǐng)，開(kāi)始研究漸凍癥藥物，此后成立了神曦生物中國(guó)公司。但為了完成2024年初開(kāi)始的A輪融資，這位知名學(xué)者至今還在跑動(dòng)。

而像神濟(jì)昌華、中美瑞康這類已經(jīng)把藥物推進(jìn)到臨床階段的企業(yè)，依舊面臨著資金壓力。9月28日，神濟(jì)昌華方面對(duì)記者表示，公司目前還在籌備Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，相信SNUG01有望填補(bǔ)當(dāng)前治療空白，但罕見(jiàn)病藥物研發(fā)面臨一些共性的融資挑戰(zhàn)。

中美瑞康方面也告訴記者，盡管今年創(chuàng)新藥領(lǐng)域熱度居高不下，但漸凍癥領(lǐng)域的融資仍然較冷，從國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來(lái)看，僅士澤生物、神濟(jì)昌華等少數(shù)企業(yè)完成億元級(jí)融資；美元基金對(duì)ALS賽道的認(rèn)知仍停留在“小而美”的細(xì)分范疇，其在該賽道的單筆投資金額與投資事件數(shù)量，均遠(yuǎn)低于腫瘤、代謝疾病等成熟領(lǐng)域。

士澤生物則對(duì)記者分享了在當(dāng)前融資環(huán)境下獲得B+輪融資的經(jīng)驗(yàn)，關(guān)鍵是通過(guò)硬核技術(shù)（全球首個(gè)且迄今唯一用于治療漸凍癥的擁有孤兒藥資格的iPS衍生細(xì)胞藥物）、實(shí)質(zhì)臨床進(jìn)展、頂尖研發(fā)團(tuán)隊(duì)、醫(yī)院權(quán)威背書(shū)的組合，向資本市場(chǎng)證明了公司iPSC（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）細(xì)胞療法解決帕金森病、漸凍癥等缺乏根治方案的重大疾病的能力與明確的商業(yè)化路徑。

資金難題背后是藥物研發(fā)難度，企業(yè)呼吁建立罕見(jiàn)病支持體系

“雖然現(xiàn)有的ALS藥物研發(fā)項(xiàng)目多數(shù)處于早期階段，但早在三四年前，團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)參與推動(dòng)，由此可見(jiàn)藥物研發(fā)周期的漫長(zhǎng)，也足以見(jiàn)得ALS藥物研發(fā)的巨大難度。”

蔡磊團(tuán)隊(duì)方面告訴記者：團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期以來(lái)一直與眾多科學(xué)家扎根于基礎(chǔ)研究以及臨床前試驗(yàn)工作，在這個(gè)過(guò)程中，深刻體會(huì)到了這一疾病的復(fù)雜程度之高——病因尚未明確、患者異質(zhì)性強(qiáng)、發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜、藥物研發(fā)很難精準(zhǔn)地鎖定核心作用靶點(diǎn)……

士澤生物方面也深有同感。目前，在干細(xì)胞治療ALS領(lǐng)域，尤其是iPSC這一前沿方向，全球幾乎沒(méi)有成熟的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)、工藝或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可供借鑒。除了技術(shù)路徑的“絕對(duì)空白”，公司還面臨著監(jiān)管溝通的“范式空白”、臨床開(kāi)發(fā)的“經(jīng)驗(yàn)空白”，難點(diǎn)不僅在于科學(xué)探索的“無(wú)人區(qū)”，更在于要在科學(xué)、監(jiān)管和臨床三大領(lǐng)域，同步完成從0到1的體系創(chuàng)建。

實(shí)際上，這也是許多罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的共同痛點(diǎn)。在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)，士澤生物與中美瑞康分別針對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)現(xiàn)狀提出建議，在許多方面有共通之處。

比如，在監(jiān)管政策層面，兩家公司的建議均聚焦“加速藥物落地”展開(kāi)。士澤生物呼吁完善孤兒藥認(rèn)定與審評(píng)通道，推動(dòng)突破性療法認(rèn)定、靈活臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及基于替代終點(diǎn)的附條件批準(zhǔn)，并建議延長(zhǎng)獲批藥物市場(chǎng)獨(dú)占期（如美國(guó)7年標(biāo)準(zhǔn)），保障研發(fā)回報(bào)；中美瑞康則進(jìn)一步提出，需放開(kāi)罕見(jiàn)病附條件上市政策，為ALS等領(lǐng)域創(chuàng)新療法鋪路。

在資金與經(jīng)濟(jì)支持上，士澤生物主張通過(guò)研發(fā)稅費(fèi)抵扣、政府補(bǔ)貼及“政企/支付方風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)”降低前期壓力；中美瑞康則針對(duì)ALS賽道特性，建議資本設(shè)立神經(jīng)退行性疾病專項(xiàng)子基金，以長(zhǎng)周期、低股權(quán)稀釋模式支持研發(fā)，避免“融資斷檔”導(dǎo)致管線夭折。

另外，在科研協(xié)作領(lǐng)域，士澤生物建議政企學(xué)共建全國(guó)罕見(jiàn)病患者登記庫(kù)、生物樣本庫(kù)，并打破數(shù)據(jù)孤島；中美瑞康則將視野延伸至全球，提出整合國(guó)際資源建立統(tǒng)一疾病數(shù)據(jù)庫(kù)，推動(dòng)研究成果共享。

封面圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)